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胡颖课题组在肿瘤细胞调控氧化应激机制研究领域取得重要进展
发布人:喻庆勇  发布时间:2017-10-16   浏览次数:354

正规澳门赌场app(王吉/文)我校正规澳门赌场网站胡莹教授的研究团队在研究肿瘤细胞调节氧化应激的分子机制方面取得了重要进展。研究结果于10月12日在肿瘤学最高专业期刊《肿瘤细胞》(癌细胞)(细胞问题,影响因子:27.407)中以文章的形式发表,论文标题为《iASPP作为一种抗氧化因子通过与Nrf2竞争结合Keap1的方式促进肿瘤细胞生长和耐药》,作者对于胡莹来说,该团队的博士生葛文杰和赵昆明是共同的第一作者。博士生王兴文和硕士生李华义完成了该项目的部分实验内容。我们学校是第一个通讯单位。

人体细胞不可避免地暴露于来自外部的活性氧(ROS)(例如UV)和细胞内有氧代谢。少量的ROS是调节细胞正常生理活动的重要信号分子。高水平的ROS它作用于生物大分子,包括细胞中的DNA,造成损害并破坏其功能,并成为肿瘤发生的重要驱动力。研究表明,肿瘤中的ROS水平通常高于来自相同组织来源的正常对照。如果ROS累积,一旦超过死亡阈值,它将导致细胞凋亡。放射疗法和许多化学治疗药物可以通过促进ROS的过度积累而在杀死肿瘤细胞中发挥作用,并且肿瘤细胞一旦诱导抑制ROS过度积累的机制,导致耐药性。可以看出,细胞内ROS水平在细胞命运中起决定性作用。很明显,ROS的分子调控机制对揭示肿瘤形成机制和耐药机制具有重要意义,是生物学研究领域的热点问题。

胡英团队首次发现iASPP(P53细胞凋亡刺激蛋白抑制剂)蛋白具有抑制ROS的重要功能。研究表明,使用多种分子生物学方法来增加或抑制细胞中iASPP的表达总是伴随着ROS水平的变化,并且这种变化在各种肿瘤细胞中普遍存在。值得注意的是,虽然目前关于iASPP功能的研究主要集中在其对核转录因子p53的调控上,但本研究表明iASPP主要在细胞质中以p53非依赖性方式调节ROS而不是核。

经过大量的探索性工作,研究小组终于发现iASPP抑制ROS的功能主要是通过调节抗氧化核心因子Nrf2来实现的。 iASPP和Nrf2的表达在肾细胞癌患者的组织样品中显示出一定的正相关性,并进一步利用了小鼠的荷瘤肿瘤。模型研究证实,iASPP在肿瘤中表达受到抑制,Nrf2的表达水平和转录活性也降低,提示iASPP可能是肿瘤细胞调节Nrf2抗氧化的重要机制。该团队进一步探索了iASPP调节Nrf2的分子机制,发现iASPP通过其N末端DLT氨基酸序列(motif)和Nrf2(Nrf2的主要抑制剂)竞争性结合Nrf2,从而提高Nrf2的稳定性。蛋白。促进Nrf2的核转位和Nrf2对其下游抗氧化靶基因(如NQO1,HMOX1,FTH1)的转录激活,以发挥ROS抑制作用。这是一种全新的分子机制,因为位于Nrf2中的DLG是唯一能够与位于Keap1中的DGR结合的已知基序。该研究表明DLT可与DLG竞争结合DGR,后者是Keap1/Nrf2调节因子。抗氧化剂的发现和明确的分子机制提供了新的线索。

该团队以肾癌为模型,进一步研究iASPP/Nrf2/ROS在癌症治疗中的重要性。 ROS对化学敏感性具有重要的调节作用。肾癌与其他肿瘤不同,并且对大多数化学治疗药物具有天然抗性。这是导致肾细胞癌患者预后不良的重要因素之一。该机制是一直困扰癌症领域的重要问题。该团队进行的体外和小鼠肿瘤实验均表明,iASPP/Nrf2/ROS途径是肾癌对5-FU耐受的关键因素,5-FU是一种广泛使用的临床化疗药物。该结果以肾癌为代表。开发新的高抗性肿瘤临床治疗策略提供了重要的思路。

胡莹获得博士学位。她于2002年在伦敦大学伦敦大学肿瘤学系工作。之后,她在牛津大学路德维希癌症研究所工作,并在2012年作为杰出的海外人才介绍了她的工作。回国后,她完成了多项国家,省和部级研究项目。在高级SCI期刊中,如《美国国家科学院院刊》(PNAS)《国际肿瘤学杂志》(国际癌症杂志)[Cx9A8B](细胞死亡和疾病)。发表了几篇研究论文。

链接:http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30412-9

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